Ingenious AI Solution to Protein Puzzle 獲得諾貝爾化學獎

這2024 年諾貝爾化學獎認可德米斯·哈薩比斯,約翰·普普爾和大衛(wèi)·貝克用于機器學習為了應對生物學的最大挑戰(zhàn)之一：預測蛋白質(zhì)的 3D 形狀并從頭開始設(shè)計它們。

今年的獎項之所以脫穎而出，是因為它表彰了源自一家科技公司的研究：DeepMind，這是一家人工智能研究初創(chuàng)公司，后來被2014 年的 Google.以前的大多數(shù)諾貝爾化學獎都頒發(fā)給了學術(shù)界的研究人員。

許多獲獎?wù)呃^續(xù)成立初創(chuàng)公司，以進一步擴大和商業(yè)化他們的開創(chuàng)性工作——例如，CRISPR 基因編輯技術(shù)和量子點——但研究從頭到尾都不是在商業(yè)領(lǐng)域完成的。

盡管諾貝爾物理學獎和化學獎是單獨頒發(fā)的，但 2024 年這兩個領(lǐng)域的獲獎研究之間存在著迷人的聯(lián)系。

物理學獎去了兩位計算機科學家誰為機器學習奠定了基礎(chǔ)，而化學獎獲得者則因使用機器學習來解決生物學最大的謎團之一：蛋白質(zhì)如何折疊而獲得獎勵。

2024 年諾貝爾獎強調(diào)了這種人工智能以及今天的科學如何經(jīng)?？缭絺鹘y(tǒng)界限，融合不同的領(lǐng)域以取得突破性的成果。

蛋白質(zhì)折疊的挑戰(zhàn)

蛋白質(zhì)是生命的分子機器。它們構(gòu)成了我們身體的很大一部分，包括肌肉、酶、激素、血液、頭發(fā)和軟骨。

了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，因為它們的形狀決定了它們的功能。

回到 1972 年，克里斯蒂安·安芬森 （Christian Anfinsen） 獲得諾貝爾獎在化學中，用于顯示蛋白質(zhì)的氨基酸構(gòu)建塊的序列決定蛋白質(zhì)的形狀，這反過來又會影響其功能。如果蛋白質(zhì)折疊不正確，它可能無法正常工作，并可能導致以下疾病阿爾茨海默病,囊腫性纖維化或糖尿病.

蛋白質(zhì)的整體形狀取決于構(gòu)成它的氨基酸中所有原子之間的微小相互作用、吸引力和排斥力。有些人想在一起，有些人不想。蛋白質(zhì)根據(jù)數(shù)千次這些化學相互作用將自身扭曲和折疊成最終形狀。

幾十年來，生物學面臨的最大挑戰(zhàn)之一是僅根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列來預測蛋白質(zhì)的形狀。

盡管研究人員現(xiàn)在可以預測形狀，但我們?nèi)匀徊涣私獾鞍踪|(zhì)是如何在幾微秒內(nèi)操縱成它們的特定形狀并最大限度地減少所有原子間相互作用的排斥的。

為了了解蛋白質(zhì)的工作原理并防止錯誤折疊，科學家們需要一種方法來預測蛋白質(zhì)的折疊方式，但解決這個難題并非易事。

2003 年，華盛頓大學生物化學家大衛(wèi)·貝克寫羅塞塔，一種用于設(shè)計蛋白質(zhì)的計算機程序。他證明，通過這種方法，可以通過以下方式逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)折疊問題設(shè)計蛋白質(zhì)形狀，然后預測創(chuàng)建它所需的氨基酸序列。

這是一個驚人的飛躍，但為計算選擇的形狀很簡單，計算也很復雜。需要進行重大的范式轉(zhuǎn)變，以常規(guī)設(shè)計具有所需結(jié)構(gòu)的新型蛋白質(zhì)。

機器學習的新時代

機器學習是一種人工智能，計算機通過分析大量數(shù)據(jù)來學習解決問題。它已應用于各個領(lǐng)域，從玩游戲和語音識別自自動駕駛汽車和科研.

機器學習背后的理念是使用數(shù)據(jù)中的隱藏模式來回答復雜的問題。

這種方法在 2010 年取得了巨大的飛躍，當時 Demis Hassabis 與他人共同創(chuàng)立深度思維，這是一家旨在將神經(jīng)科學與 AI 相結(jié)合以解決現(xiàn)實世界問題的公司。

哈薩比斯 4 歲時就成為了國際象棋神童，他很快就成為頭條新聞阿爾法零，一個自學下棋的 AI。2017 年，AlphaZero 徹底擊敗了世界頂級的計算機國際象棋程序 Stockfish-8。

AI 能夠從自己的游戲玩法中學習，而不是依賴預先編程的策略，這標志著 AI 世界的一個轉(zhuǎn)折點。

不久之后，DeepMind 將類似的技術(shù)應用于圍棋，圍棋是一種古老的棋盤游戲，以其巨大的復雜性而聞名。2016 年，其 AI 程序AlphaGo 系列擊敗了世界頂級球員之一李世石廣泛觀看的比賽讓數(shù)百萬人震驚.

2016 年，Hassabis 將 DeepMind 的重點轉(zhuǎn)移到一個新的挑戰(zhàn)上：蛋白質(zhì)折疊問題。在約翰·普普爾是一位具有蛋白質(zhì)科學背景的化學家，AlphaFold 項目開始了。

該團隊使用一個由實驗確定的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的大型數(shù)據(jù)庫來訓練 AI，這使其能夠?qū)W習蛋白質(zhì)折疊的原理。

結(jié)果是AlphaFold2 阿爾法折疊，這是一種可以從蛋白質(zhì)的氨基酸序列中以非常準確度預測蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)的 AI 。

這是一項重大的科學突破。此后，AlphaFold 已經(jīng)預測了超過 2 億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)——基本上是科學家迄今為止測序的所有蛋白質(zhì)。這龐大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫現(xiàn)已免費提供，加速了生物學、醫(yī)學和藥物開發(fā)方面的研究。

對抗疾病的設(shè)計師蛋白

了解蛋白質(zhì)如何折疊和功能對于設(shè)計新藥至關(guān)重要。酶是一種蛋白質(zhì)，在生化反應中充當催化劑，可以加速或調(diào)節(jié)這些過程。

治療癌癥或糖尿病，研究人員通常靶向參與疾病通路的特定酶。通過預測蛋白質(zhì)的形狀，科學家可以弄清楚小分子（潛在的候選藥物）可能與它結(jié)合的位置，這是第一步設(shè)計新藥.

2024 年，DeepMind 上線AlphaFold 阿爾法折疊3，是 AlphaFold 程序的升級版本，不僅可以預測蛋白質(zhì)形狀，還可以識別小分子的潛在結(jié)合位點。這一進步使研究人員更容易設(shè)計出精確靶向正確蛋白質(zhì)的藥物。

谷歌收購了 Deepmind據(jù)報道2014 年為五億美元.Google DeepMind 現(xiàn)在開始了一項新的冒險，同構(gòu)實驗室，使用這些 AlphaFold3 預測與制藥公司合作進行實際藥物開發(fā)。

就 David Baker 而言，他繼續(xù)為蛋白質(zhì)科學做出重大貢獻。他在華盛頓大學的團隊開發(fā)了一種基于 AI 的方法，稱為”全家幻覺“，他們用它來從頭開始設(shè)計全新的蛋白質(zhì)。

幻覺是新的模式——在本例中是蛋白質(zhì)——是合理的，這意味著它們與 AI 訓練數(shù)據(jù)中的模式非常吻合。

這些新蛋白質(zhì)包括一種發(fā)光酶，表明機器學習可以幫助創(chuàng)造新型合成蛋白質(zhì)。這些 AI 工具提供了設(shè)計功能性酶和其他蛋白質(zhì)的新方法，這些酶和其他蛋白質(zhì)永遠不可能自然進化。

AI 將開啟研究的新篇章

Hassabis、Jumper 和 Baker 獲得諾貝爾獎的成就表明，機器學習不僅僅是計算機科學家的工具，它現(xiàn)在是生物學和醫(yī)學未來的重要組成部分。

通過解決生物學中最棘手的問題之一，2024 年獲獎?wù)邽樗幬锇l(fā)現(xiàn)、個性化醫(yī)療甚至我們對生命本身化學的理解開辟了新的可能性。

馬克·季默， 化學教授，Connecticut College

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