有時(shí)阿爾茨海默病會(huì)很早發(fā)作。這種實(shí)驗(yàn)性藥物可能會(huì)有所幫助。

阿爾茨海默病疾病通常與老年有關(guān)。但約占所有阿爾茨海默病病例的 5%-10%發(fā)生在 65 歲以下的人群中。

早發(fā)性阿爾茨海默病進(jìn)展更快，并且經(jīng)常打擊正值壯年的人。治療選擇仍然有限。

但是來(lái)自最近的臨床試驗(yàn)表明一種以前停產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)藥物 gantenerumab 可能會(huì)有所幫助。研究發(fā)現(xiàn)，gantenerumab 減少了淀粉樣蛋白斑塊在大腦中的積累——這是阿爾茨海默病的標(biāo)志之一。

這可能有助于減緩早發(fā)性阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降。

早發(fā)性阿爾茨海默病通常與基因突變在三個(gè)特定基因中。這些突變會(huì)導(dǎo)致大腦產(chǎn)生過(guò)量的 β 淀粉樣蛋白，這是一種聚集在一起形成斑塊的蛋白質(zhì)。這些斑塊會(huì)破壞大腦功能，導(dǎo)致記憶力減退。

早發(fā)性阿爾茨海默病進(jìn)展迅速，而且這種迅速下降是毀滅性的。這就是為什么研究人員正在競(jìng)相尋找可以減緩疾病的治療方法。

最近的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估 gantenerumab 對(duì)早發(fā)性阿爾茨海默病患者的影響。

研究人員監(jiān)測(cè)了參與者認(rèn)知能力的變化，還使用腦成像和血液生物標(biāo)志物（血液中存在與阿爾茨海默氏癥有關(guān)的特定蛋白質(zhì)）來(lái)跟蹤整個(gè)研究過(guò)程中疾病的進(jìn)展。

該試驗(yàn)包括 73 名患有已知會(huì)導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病的罕見(jiàn)遺傳基因突變的參與者。這些參與者在研究開(kāi)始時(shí)要么沒(méi)有癥狀，要么有輕微的阿爾茨海默病癥狀。

結(jié)果很有趣。在研究開(kāi)始時(shí)沒(méi)有任何認(rèn)知問(wèn)題的 22 名參與者的亞組中，平均接受 8 年的治療將出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)從近 100% 的可能性降低到 50%。腦部掃描還顯示淀粉樣蛋白堆積明顯減少。

免疫防御者

甘特尤單抗是單克隆抗體抗體– 一種實(shí)驗(yàn)室工程蛋白質(zhì)，旨在附著在大腦中的 β 淀粉樣蛋白上。通過(guò)與這些斑塊結(jié)合，它向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)以清除它們。這可能會(huì)減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

該藥物通過(guò)參與小膠質(zhì)細(xì)胞.這些是大腦的主要免疫防御者。小膠質(zhì)細(xì)胞不斷監(jiān)測(cè)大腦是否受損并清除有害物質(zhì)，包括 β 淀粉樣蛋白。然而，在阿爾茨海默病患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞通常未能有效清除斑塊.

Gantenerumab 通過(guò)標(biāo)記淀粉樣蛋白斑塊來(lái)增強(qiáng)這種自然防御機(jī)制，使它們更容易被小膠質(zhì)細(xì)胞識(shí)別和分解。

β 淀粉樣蛋白被認(rèn)為通過(guò)觸發(fā)炎癥、干擾細(xì)胞通訊并最終殺死神經(jīng)元在阿爾茨海默病中發(fā)揮核心作用。通過(guò)去除這些斑塊，gantenerumab 可能有助于保護(hù)大腦功能。然而，它并不能逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的損害——這就是為什么早期干預(yù)至關(guān)重要的原因。

gantenerumab 的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它可以穿過(guò)血腦屏障– 阻止許多藥物和有害物質(zhì)到達(dá)大腦的保護(hù)盾。這使它能夠直接作用于淀粉樣蛋白斑塊，使其比一些早期的治療方法更有效難以輸送藥物.

但是，盡管這些結(jié)果很有希望，但 gantenerumab 并非沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。

一個(gè)主要問(wèn)題是淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常.這些是大腦中腫脹或小出血點(diǎn)，出現(xiàn)在核磁共振成像掃描。這是淀粉樣蛋白靶向療法的常見(jiàn)副作用。

在這項(xiàng)最新的試驗(yàn)中，53% 的參與者經(jīng)歷了這些淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常，包括 27% 的參與者出現(xiàn)小腦出血，30% 的參與者出現(xiàn)腦腫脹，6% 的參與者出現(xiàn)出血引起的鐵沉積。

雖然沒(méi)有參與者出現(xiàn)嚴(yán)重的腦出血或死于治療，但這些副作用仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題——需要通過(guò)腦部掃描進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。

另一個(gè)限制是在試驗(yàn)中觀察到的適度認(rèn)知益處。雖然 gantenerumab 減少了淀粉樣斑塊，但這在多大程度上轉(zhuǎn)化為記憶和思維技能的有意義改善仍不清楚。

Gantenerumab 的制造成本也很高，如果獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，可能會(huì)使廣泛獲得變得困難。由于這是一種實(shí)驗(yàn)性藥物，我們目前不知道它的成本是多少。但其他類似的抗淀粉樣蛋白療法，例如 donanemab，目前成本約為每位患者每年 25,000 英鎊.

該研究的樣本量也很小，只關(guān)注一種罕見(jiàn)的早發(fā)性阿爾茨海默病遺傳形式。需要更多的研究來(lái)了解這些結(jié)果如何適用于更廣泛的癡呆癥社區(qū)。

治療的未來(lái)

盡管該試驗(yàn)在研究申辦方退出后提前終止，但這些發(fā)現(xiàn)有助于關(guān)于阿爾茨海默病病因的持續(xù)爭(zhēng)論。

根據(jù)淀粉樣蛋白假說(shuō)，淀粉樣蛋白斑塊在大腦中的堆積是阿爾茨海默病的主要原因。清除這些斑塊會(huì)減緩疾病的進(jìn)展。阿爾茨海默病藥物的成功侖卡奈單抗,多奈單抗現(xiàn)在 gantenerumab，適合這個(gè)理論。

這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)了早期診斷的重要性。淀粉樣蛋白靶向療法似乎在阿爾茨海默病的早期階段效果最好，之前發(fā)生嚴(yán)重的腦損傷.生物標(biāo)志物檢測(cè)的進(jìn)展 – 包括血液檢查和腦部掃描 – 可以幫助更早地識(shí)別高危人群。這將提高 gantenerumab 等藥物的有效性。

雖然 gantenerumab 不能治愈并且已停產(chǎn)2022 年被其制造商發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗茨茏C明在減緩阿爾茨海默病進(jìn)展方面的功效，這一新數(shù)據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致 gantenerumab 再次生產(chǎn)。這也代表了與阿爾茨海默病作斗爭(zhēng)的又一步。

阿爾茨海默病的研究進(jìn)展比以往任何時(shí)候都快。無(wú)論是成功還是挫折，每一項(xiàng)新研究都增加了我們對(duì)這種疾病的理解，并使我們更接近更有效的治療方法。目前，gantenerumab 試驗(yàn)提供了一個(gè)充滿希望的跡象，表明科學(xué)家們?cè)跍p緩這種毀滅性疾病的進(jìn)程方面正在取得進(jìn)展。

拉胡爾·西杜， 博士生， 神經(jīng)科學(xué)，謝菲爾德大學(xué)

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